L'âge d'or de Cadix au XVIIIe siècle, grâce au monopole du commerce américain, exigeait un environnement propice aux célébrations liturgiques que l'ancienne cathédrale de Santa Cruz ne pouvait plus offrir. C'est ainsi que, avec le soutien financier des chargeurs des Indes, commença la construction conçu par Vicente Acero en 1722.
Le génie de l'auteur consiste à avoir réussi à donner un air d'originalité à l'œuvre, en alliant la tradition architecturale espagnole aux formes baroques italiennes. Ainsi, le plan d'origine gothique avec une puissante abside coïncidait avec le riche mouvement des lignes des architectes italiens de l'époque.
La construction, du fait de la taille de l'entreprise et du rythme des travaux, fit l'objet de plusieurs projets qui modifièrent les plans initiaux, en effet le temple fut consacré en 1838. Ces changements de style sont restés évidents dans les parties hautes de la cathédrale : coupole, tours et couronnement de la façade principale.
Le temple a la forme d'une croix latine à trois nefs, une abside et des chapelles latérales. Les nefs sont séparées par des piliers elliptiques avec des colonnes corinthiennes cannelées aux extrémités. La façade principale, encadrée de deux grosses tours qui augmentent sa largeur, est divisée en trois corps. La zone centrale abrite l'entrée principale en marbre blanc.
Les tours octogonales sont composées de trois corps : le premier de style baroque et les deux autres de style néoclassique. Le dôme, situé sur la croix, se distingue par la couleur jaune des tuiles vernissées, sur la base desquelles s'élèvent les sculptures des quatre évangélistes.