L’île occupait une place importante pendant l’Antiquité puisqu’il s’agissait d’une île riche qui commerçait avec le reste de la Grèce, les Phéniciens et les Perses.
La déesse Héra est née ici, et des ruines de son temple, l’Heraion, peuvent encore être vues.
Samos a également été un centre intellectuel. L’un des meilleurs scientifiques de la Grèce antique, Pythagore, était originaire de cette île, mais Aristarque, Épicure, Hérodote et Esope y ont également vécu. L’île a prospéré économiquement et culturellement au cours du 6ème et 5ème siècle avant J-C, mais elle a du faire face à des problèmes quand elle a essayé de se révolter contre Athènes en 440 avant J-C, à qui elle était forcée de payer des impôts.
Plus tard, Samos est devenue une province romaine, et au cours de l’époque byzantine l’île a continué de prospérer.
Quand les Turcs ont envahi au 15ème siècle, Samos a perdu sa liberté et a été inhabitée pendant un siècle. L’île n’ est pas redevenue grecque avant 1931, même si la révolution grecque avait commencé en 1821.